大鼠

皮肤痒带你认识引起皮肤痒的科学奥秘

发布时间:2022/8/17 18:05:35   
刘军连医生 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/210901/9393598.html

在夏天难以忍受的,除了升高的温度,还有让你无处可逃的蚊子。而让我们意识到被蚊子咬了的,往往不是“凶手”本身,而是不愉快的痒感觉。对于蚊子咬的那种痒,挠的那一刹那奇爽无比,停的一刻百爪挠心。

那么问题来了,相比于被人挠痒痒的痒,挠的时候百爪挠心,停的瞬间奇爽无比,蚊虫叮咬的痒和挠痒痒的痒到底是不是一种痒呢?

01

认识痒觉

视觉、听觉、嗅觉、味觉、冷、热、痛、痒,如此种种都是感觉,是大脑对感受细胞产生经神经系统传输进来的外界刺激加工的产物。痒是一种引起机体产生抓挠欲望的不愉快感觉,最早由德国内科医生SamuelHafenreffer在年定义。痒是皮炎、湿疹、荨麻疹等多种皮肤病的一种症状。痒既可以是皮肤疾病的表现,也可能是系统性疾病的线索。

▲SamuelHafenreffer的不开心脸

就像是痛觉是为了使动物自身远离伤害一样,痒觉也是动物自我保护机制中的一种。对一些无害接触,比如衣服和皮肤的接触等,机体选择无视。而对于引起身体不适的接触,机体的反应是去除,例如蚊虫叮咬等。这种与无害接触感觉不同的就是痒,而身体的反应是抓挠。

02

瘙痒生理

瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接处的游离神经末梢,通过感觉神经向心性传导到神经节背根、脊索,感觉瘙痒的神经为纤细的无髓鞘C纤维,传导速度慢(0.5~2.0m/s),末端分支广泛。这种一级神经元位于神经节背根,到达脊索后,通过神经突触连接二级神经元,其轴突交又至对侧,然后通过脊髓丘脑束到达丘脑的板层核,最后到达大脑皮质,如中央后回的感觉区。

目前公认的痒觉传递通路大致为:神经末梢(受到刺激)—脊髓背角—脊髓丘脑束—大脑皮层(产生痒觉)。痒觉从脊髓到大脑的传递一直是痒觉信号传导通路中的一个难关。年,中国科学院神经科学研究所孙衍刚及其团队首次揭示出痒觉从脊髓传递到大脑的重要通路,即,脊髓-臂旁核投射参与了痒觉信息传递,而臂旁核是参与痒觉信息处理的重要脑区。以往的研究发现,在痒觉刺激时,脊髓背侧投射到大脑臂旁核的神经元被激活。研究者猜想,臂旁核可能参与了痒的感觉。接下来,实验证明了这个猜想。通过光遗传的方法阻断了脊髓到臂旁核的投射,发现小鼠对痒刺激的抓挠反应有显著的减少。

瘙痒和疼痛都是一种保护性措施,疼痛引起屈曲反射,而瘙痒引起搔抓反射,搔抓可以通过低阀值机械刺激性感受器,激活有髓鞘的A类神经纤维,经突触前或突触后抑制机制抑制脊髓灰质区的神经回路,从而暂时控制瘙痒。瘙痒也可以激活痛觉感受器,增加痛觉,减少痒感,但搔抓又可以增加炎性介质释放和刺激神经C纤维,从而导致更多的瘙痒和搔抓。

03

机械性痒和化学性痒

机械性痒和化学性痒,传导通路有差异。根据传递通路的差异,研究者将痒觉划分为机械性痒和化学性痒。对于无害触摸,机体会选择无视不做反应;但是对于一些轻微触摸,比如蚂蚁爬过手臂、植物扫过裸露的皮肤等,则会感受到痒。机体是如何区分二者的呢?

研究发现,脊髓背角神经元表达的神经肽Y在其中起了关键的作用,它能将某些轻微接触引起的痒觉通过,而对另一些不予理睬。美国科学家MartynGouding发现,如果将小鼠脊髓中的这些神经元切除,小鼠会把所有轻微接触感受为痒信号而不断的抓挠。

▲化学性痒和机械性痒觉传导通路的差异

而在化学性痒传导通路中,发挥重要作用的是脊髓背角神经元表达的胃泌素释放肽受体。研究表明,胃泌素释放肽受体的缺失能显著降低化学肽诱发的抓挠反应。去除神经肽Y类神经元,同时再去除胃泌素释放肽分泌神经元,无法消除机械性刺激产生的痒觉。这说明,化学性痒和机械性痒的传递通路是不同的。机械性痒能通过非伤害性的触摸、电刺激等诱发,而化学性痒则可通过组胺、氯喹等化学物质激发,二者通过不同的感觉神经元产生相应信号。例如,挠痒痒主要是轻微触摸产生的机械性痒,而蚊虫叮咬则是组胺引起的化学性痒。

04

感受痒的受体和引起瘙痒的化学介质

1.感受痒的受体

能够引起痒的因素有很多,例如蚊虫叮咬、轻微触碰、接触到某些植物、伤口愈合、感染等。对于各种致痒因素,身体也会有很多种受体来感受这些刺激,从而产生痒的感觉。蚊虫叮咬、荨麻疹等致痒的化学物质是组胺,是组氨酸脱掉羧基而形成的。皮肤受到刺激后,分泌组胺,与皮肤中的组胺受体结合形成痒信号。刺毛黧(lí)豆种子也能是人感到巨痒的感觉。其豆荚尖刺有黧豆蛋白酶,能与皮肤中的一种蛋白酶激活受体结合产生痒的信号。

目前得到研究的痒觉受体主要包括7大类,分别为组胺受体、白介素受体、蛋白酶激活受体、阿片类受体、大麻素受体、胃秘素释放肽受体以及瞬时电压感受受体。

2.引起瘙痒的化学介质

(1)神经末梢直接活化剂

1)组胺:组胺是一种化学介质,贮存在人的嗜碱性粒细胞和肥大细胞的细胞颗粒中,当遇见免疫和非免疫因素激活这些细胞时,就会诱导其释放,其所发挥的促炎和免疫调节作用是通过三种组胺受体H1、H2、H3所介导的。风团和潮红是组胺介导的瘙痒的特异反应,且它往往和以下几种疾病相关:荨麻疹、虫咬皮炎、弥漫性皮肤肥大细胞增生病、药物引起的瘙痒,但组胺不是所有疾病的瘙痒介质。

2)乙酰胆碱:乙酰胆碱是自主神经的主要神经递质,并且特异结合毒冀碱和烟碱受体(M1-M5类型)。实验表明,经皮注射乙酰胆碱,在正常人体表现痛觉超过痒觉,而在特应性皮炎中主要表现为痒觉。最近关于变异大鼠的毒冀碱电生理及神经化学研究表明,当激活M2型受体时,可减轻外周痒觉感受器的敏感性,结合至烟碱受体,可微弱地兴奋C神经纤维。

3)缓激肽:缓激肽是能与缓激肽受体B1和B2结合的一种激肽。皮肤注射缓激肽后通过与神经纤维的缓激肽受体B2结合引起疼痛和瘙痒,也可以引起肥大细胞脱颗粒释放组胺。缓激肽可以增强组胺的瘙痒作用,也可以增强P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)和前列腺素E2的作用。

4)5-羟色胺:即血清素。当它被注入皮内后能兴奋C纤维,可引起瘙痒和疼痛,但较组胺为弱,是尿毒症瘙痒的主要炎症介质。其作用于5-羟色胺3型受体,经膜去极化而兴奋皮肤感觉神经纤维引发瘙痒。由于人的肥大细胞中不含有5-羟色胺,不会同组胺一起释放,因而尿毒症患者使用抗组胺药无效。

5)内皮素:内皮素是由内皮细胞产生的多肽,具有多种生物学活性。内皮素l、2、3能诱导瘙痒相关的神经源性炎症,这种瘙痒可能与刺激多形性伤害感受器(polymodalnociceptor)释放一氧化氮有关。

6)香草基衍生物(vanilladerivative)及其受体:香草基衍生物受体亚型1(VR1,又称一过性受体电位TRP)是一种非选择性的热激活阳离子通道,可以与香草基衍生物和辣椒素结合激活,环境温度高于42℃或者pH5.9均可以激活该受体。已证实香草基衍生物受体表达于人类皮肤感觉神经纤维,其激活后导致感觉神经纤维的分泌颗粒内P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽释放。反复应用辣椒素可以引起神经纤维敏感性下降,抑制神经肽的释放,减轻疼痛和擦痒。所以,辣椒素可以应用于疼痛和瘙痒性疾病的治疗。

7)蛋白酶和蛋白酶相关受体:胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、类胰蛋白酶、胃促胰酶等蛋白酶也参与瘙痒的发生。类胰蛋白酶是肥大细胞分泌颗粒中的重要蛋白、能激活和处理具有生物活性的蛋白质和肽类物质而引起皮肤的炎症反应。胃促胰酶能降解神经肽SP、白介素24(IL-24),而后者是特应性皮炎重要的炎症介质。蛋白酶活化受体2可能作为一种痒感受体在炎症性皮肤病中诱发瘙痒。这种由蛋白酶通过神经通路诱发的瘙痒可以用抗组胺药物阻断。

(2)瘙痒敏感性调节剂

1)促进瘙痒的介质

①前列腺素:前列腺素本身不是瘙痒源,但它对瘙痒的产生有协同作用,它可以降低瘙痒的阀值,提高对组胺和木瓜蛋白酶的敏感性。

②白介素(IL):IL-2当被用来治疗癌症病人时出现局部红肿并伴皮肤瘙痒证明了其有致痒作用;在转基因的大鼠体内发现过度表达的IL-4,可以引发类似人特应性皮炎的瘙痒性皮肤病。在斑贴试验阳性及结节性痒疹的皮损处神经纤维白介素-6免疫活性升高。上述发现提示白介素参与了瘙痒的发生与发展。

③神经营养素和神经生长因子:神经营养素及其受体由非神经元细胞产生,通过与神经纤维的特异性受体结合在皮肤神经发育和修复中发挥重要作用。结节性痒疹患者皮损比正常皮肤中神经生长因子表达明显增多,导致局部神经的增生。神经营养素24(NT24)是一种角质形成细胞来源的细胞因子,在炎症时表达增多。NT24主要来源于表皮角质形成细胞,体内IFNy能诱导其产生,NT24与特应性皮炎患者炎症和瘙痒有关,是联系免疫与神经系统的一种物质,提示在特应性皮炎瘙痒的病理生理机制中免疫和神经营养因子之间有密切的联系。

2)抑制瘙痒的介质

①阿片样肽:内源性和外源性阿片样肽可以调节外周和中枢神经对瘙痒的敏感性。有研究认为阿片样肽通过作用于外周u-阿片肽受体产生瘙痒。u-阿片肽受体定位在人类皮肤感觉神经纤维上,而在血管、毛囊、皮肤腺体的自主神经纤维上没有分布。但是,有趣的是,亦有研究发现阿片样肽通过作用于辣椒辣素敏感性神经纤维抑制炎症性神经肽如P物质、神经激肽、CGRP等的释放,说明阿片样肽能够降低外周神经末梢的敏感性。既往的研究亦发现,阿片肽受体拮抗剂能显著地降低试验性组胺激发的皮肤瘙痒。

②大麻素及其受体:内源性和外源性大麻素均有止痛作用。大麻素受体激动剂HU可以减弱组胺诱导的神经冲动,进而减轻瘙痒和轴突反射性红斑,提示皮肤神经纤维也有大麻素受体分布。最近的研究证实,在人类皮肤感觉神经末梢确实有大麻素受体CB1和CB2的分布。

③冷受体:到目前为止,已克隆出两种冷受体基因:一种是寒冷和薄荷醇激活的通道TRPM8(CMR1),另一种是锚蛋白样跨膜结构域蛋白(ANKTM1),其激活所需的温度比前者更低。ANKTM1受体是分布于痛觉神经元的一个亚型,常与香草基衍生物受体一起存在,而很少与TRPM8一起存在。降低皮肤温度和外用薄荷醇可以减轻皮肤瘙痒,可能与这两种受体有关,提示冷感觉神经纤维有中枢性抑制瘙痒作用。

(3)肥大细胞活化剂

①血管活性肠肽、神经降压素、分泌素和生长抑素:血管活性肠肽、神经降压素、分泌素皮内注射后可引起皮肤瘙痒、风团和轴索反射红斑,这些作用是通过释放组胺而引起的。血管活性肽的作用明显强于其他神经肽,与P物质相当。另外,生长抑素亦可活化皮肤肥大细胞。而其他神经肽如血管紧张素、黑素细胞刺激素、神经肽Y和垂体后叶激素运载蛋白则没有明显的致痒作用。

②速激肽:速激肽P物质、神经激肽A、神经激肽B与表达在肥大细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、梅克尔细胞、内皮细胞和朗格汉斯细胞上的3种神经激肽受体结合。皮肤中的P物质(SP)是目前发现最早、分布最广、活性众多的一种神经肽,含SP的感觉神经末梢具有双向传导功能,向中枢传递受刺激信息起递质作用,在局部释放SP及其他肽类物质起递质作用,参与瘙痒的启动过程。皮内注射的P物质通过结合肥大细胞上神经激肽受体而引起组胺释放。急性持续压迫也可通过P物质导致肥大细胞脱颗粒。P物质还通过激活P物质受体增加一氧化氮表达,而一氧化氮可增强P物质诱导瘙痒。另外P物质所致瘙痒部分与其能够诱导产生花生四烯酸产物前列腺素和白三烯有关。在一些炎症性皮肤病如银屑病、特应性皮炎、结节性痒疹中发现P物质免疫活性神经纤维增加,提示P物质可能参与了这些疾病瘙痒的发生。

③促肾上腺皮质激素释放激素:皮内注射促肾上腺皮质激素释放激素或其类似物尿皮质醇能诱导皮肤肥大细胞脱颗粒,从而导致组胺释放。另外,促肾上腺皮质激素释放激素亦是急性压迫导致肥大细胞脱颗粒的原因之一,但促肾上腺皮质激素释放激素不是主要的致痒因素。

(4)其他物质

一些实验性研究还发现二十烷类分子(白三烯、血栓素等)、血小板激活因子、钙磷代谢产物、羟乙基淀粉等也可引起瘙痒,并可通过相应拮抗剂的治疗,有效控制或减轻瘙痒。

05

皮肤瘙痒研究新进展

来自美国华盛顿大学医学院的科研人员终于经过试验摸清了瘙痒因默克尔细胞变少而引起的生物学机制,论文发表在年5月3日的《科学》杂志。

研究人员用细尼龙丝对剃光的实验鼠皮肤表面施加精确压力,发现小鼠对接触反应不大,而较大的老鼠却会抓挠的很厉害。通过对皮肤样本分析发现,年老的鼠比年轻鼠拥有更少的压力感应默克尔细胞。这与在老年人和皮肤干燥的人身上,皮肤中的默克尔细胞数量会减少的现象基本一致。

接下来,研究小组测试了通过基因改造而缺乏默克尔细胞的年轻老鼠将如何对尼龙纤维做出反应。实验显示,这些啮齿动物也激烈地抓挠着,从而证实了默克尔细胞是抑制瘙痒感觉所必需的。研究人员还提升了转基因老鼠体内的默克尔细胞活性,这些细胞在暴露于一种叫作N-氧化氯氮平的化学物质时“开火”了。最终,研究人员发现它减少了皮肤瘙痒的老鼠的抓挠行为。

这项研究“很好地解释了为什么皮肤干燥的人或老年人的瘙痒敏感度往往较高”。这一发现表明,增加默克尔细胞的活性可以帮助治疗人的异变。

06

预防皮肤痒

方法一:科学洗澡

老年人和皮肤干燥人的皮肤因为生理性的缘故,皮肤表面缺乏足够的皮脂保护,皮肤干燥缺水,过勤洗澡会带走原本就不多的皮脂保护层,使皮肤愈显干燥,如果洗澡水过热、用碱性大的肥皂或用力搓澡,无疑会加重皮肤干燥瘙痒的状态。因此,应当减少洗澡的次数,水温不要太高,洗浴时间也不要过长。洗澡时尽量少用浴液和香皂。香皂等在身体上停留的时间不要过长,并要及时冲洗干净。洗澡后可以涂抹一些能防止水分蒸发的膏霜,用以锁住皮肤水分。

方法二:增强润肤

除了浴后必要的润肤外,平时应根据自己皮肤干燥的程度,每天在容易瘙痒的部位涂抹1~2次含止痒成分的润肤剂以保持皮肤的滋润度。沐浴后及平时常涂抹乳液或乳霜,补充皮肤的油脂。擦乳液或乳霜保养皮肤最好在浴室中擦干身体三分钟内即擦乳液。

方法三:小心穿着

穿着上内衣最好选择天然织物,如纯棉、蚕丝、棉麻、棉丝、丝麻等制品,减少对皮肤的刺激。新买回来的内衣,特别是经过防缩处理的内衣,一定要先洗涤以后再穿,从而避免可能残存的有害物质对皮肤的伤害,出现瘙痒等症状。冬季的内衣裤洗净后尽量在太阳下曝晒,不要阴干。

方法四:注意饮食

平时更要注意多喝水以补充身体流失的水分,增加皮肤的水分供给。注意营养均衡,饮食要清淡,少吃高脂肪食物,多吃新鲜蔬果及牛奶豆浆之类的水分、维生素丰富的食物,也可常吃芝麻油、黄豆、花生等食物。少饮浓茶和咖啡,少吃牛羊肉、葱蒜等辛辣食物和海鲜。

方法五:内在调理

要注意休息及适当的心理压力调节。心理因素也会影响到人对皮肤的敏感度,更容易产生痒感,特别是可能使患瘙痒性神经功能障碍性皮肤病的人症状加重。同时,瘙痒难忍时可外用烊速消,不要用手抓搔。过度抓搔会使皮肤苔藓化。也不要用热水烫,因为毛细血管扩张会加剧皮肤干燥的程度,使瘙痒更加剧。

——本文由根叔在查阅资料基础上进行整理,希望有助于读者深入了解“痒”方面的知识。根叔在防脱研究道路上行走了多年,当下正与一群年轻人一同努力前行。后续还有“护肤养颜,留住青春”推文,敬请

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